딥러닝으로 '약물로 다룰 수 없는' 단백질도 정복한다: DeepTernary의 혁신

DeepTernary는 SE(3)-equivariant GNN을 활용한 딥러닝 모델로, 고품질 데이터셋 TernaryDB를 기반으로 TPD 삼원 복합체 구조를 정확하고 빠르게 예측합니다. PROTAC 및 MGD 벤치마크에서 최첨단 성능을 달성하여, 기존 약물로 다루기 어려운 단백질 표적에 대한 TPD 개발을 가속화할 잠재력을 보여줍니다.

최근 표적 단백질 분해(TPD) 기술이 약물 발견 분야에서 혁명을 일으키고 있습니다. 기존에 '약물로 다룰 수 없다'고 여겨졌던 단백질까지 표적으로 삼을 수 있게 된 것이죠. 이러한 TPD를 유도하는 주요 분자는 PROTAC과 MGD인데, 이들은 E3 리가제와 표적 단백질을 연결하는 삼원 복합체를 형성합니다. 하지만 이 삼원 복합체의 구조를 예측하는 것은 상호 작용 메커니즘의 복잡성과 데이터 부족으로 어려움을 겪어왔습니다.

중국과 미국의 공동 연구진은 이러한 어려움을 극복하기 위해 DeepTernary라는 혁신적인 딥러닝 기반 접근법을 개발했습니다. DeepTernary는 엔코더-디코더 아키텍처를 사용하여 삼원 구조를 직접 예측하는데, 특히 SE(3)-equivariant 그래프 신경망(GNN) 을 활용하여 그래프 내부 및 삼원 상호 작용 간의 복잡한 상호 작용을 포착합니다. 이들은 TernaryDB라는 고품질 데이터셋을 구축하여 모델 학습에 활용했습니다.

DeepTernary의 핵심은 Query-based Pocket Points Decoder입니다. 이 디코더는 학습된 삼원 임베딩으로부터 삼원 복합체의 3D 구조를 추출하여 기존 PROTAC 벤치마크에서 최첨단의 정확도와 속도를 달성했습니다. 더욱이, 더욱 어려운 MGD 벤치마크에서도 블라인드 도킹 프로토콜 하에서 주목할 만한 정확도를 보였습니다.

놀랍게도, 예측된 구조로부터 계산된 매몰된 표면적(buried surface area)이 실험적으로 얻은 분해 효능 관련 지표와 상관관계를 보였습니다. 이 결과는 DeepTernary가 이전에는 약물로 다룰 수 없었던 표적에 대한 TPD 개발을 효과적으로 지원하고 가속화할 가능성을 시사합니다. DeepTernary는 단순한 예측을 넘어, 약물 개발 과정의 혁신을 이끌 잠재력을 지닌 기술로 평가받고 있습니다.

Fanglei Xue, Meihan Zhang, Shuqi Li, Xinyu Gao, James A. Wohlschlegel, Wenbing Huang, Yi Yang, Weixian Deng 등이 참여한 이 연구는 TPD 분야의 새로운 지평을 열었으며, 앞으로 더욱 다양한 질병 치료제 개발에 기여할 것으로 기대됩니다.